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Herpesviridae Virus
d'Epstein-Barr (EBV) Virus d'Epstein-Barr (EBV) Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
1.1. L'EBV est un herpesviridæ, découvert dans une tumeur par EPSTEIN et BARR en 1964. La tumeur en question est le lymphome malin africain ou tumeur de Burkitt. Elle touche les enfants au niveau des mâchoires. Elle sévit dans la zone intertropicale en zone d'endémie palustre, sous forme de petits foyers épidémiques. Elle est monstrueuse mais très radiosensible. EPSTEIN et BARR ont montré que dans les cultures in vitro de cellules faites à partir du lymphome de Burkitt, apparaissait, au fur et à mesure des subcultures, un herpesviridæ (virus à DNA, icosaédrique à 162 capsomères, à péplos). C’était un virus herpétique nouveau, inconnu, l'EBV. Les enfants porteurs de tumeur de Burkitt avaient tous dans leur sérum des anticorps vis-à-vis de ce virus en immunofluorescence. 1.2. Très vite il est apparu que ce nouveau virus infectait bien d'autres sujets que les enfants africains porteurs de tumeur de Burkitt. : 90 % d'entre nous, adultes européens, avons des anticorps anti-EBV, et l'infection par l'EBV se fait très tôt dans l'enfance, puisqu'à l'âge de 4 ans un enfant sur deux, dans nos pays, possèdent déjà des anticorps. De temps en temps ce virus était trouvé dans les lymphocytes en cultures provenant de sujets normaux. Dans ces conditions, l'EBV posait deux problèmes : 1°) Quel est son rôle dans la tumeur de Burkitt ? Est-il la cause du processus cancéreux ? 2°) Que donne-t-il chez les sujets normaux au moment de la primo-infection? Des infections inapparentes ou une maladie particulière ? 1.3. Le premier problème n'est pas totalement résolu. Le deuxième problème a été résolu en 1967 dans un laboratoire où l'on manipulait l'EBV. L'une des Techniciennes était connue pour ne pas avoir d'anticorps anti-EBV, et quand on avait besoin d'un sérum témoin négatif, on lui prélevait du sang. Elle s'est absentée à cause d'une mononucléose infectieuse et à son retour elle avait des anticorps anti-EBV. Elle s'était contaminée au laboratoire. Il est apparu que la mononucléose infectieuse, dont on cherchait depuis longtemps le virus responsable est due au virus E-B. La primo-infection à EBV, quand elle survient tardivement chez l'adulte, donne dans 50 % des cas une mononucléose infectieuse. Mais l'immense majorité des primo-infections à virus E-B se font tôt dans l'enfance et sans maladie apparente. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
C'est une maladie bénigne de l'adulte jeune, caractérisée par l'association de 3 éléments cliniques et de 3 éléments biologiques. 2.1.1. Signes cliniques - Fièvre + fatigue très marquée. - L'angine se traduit par une douleur à la déglutition. C'est le plus souvent une simple angine exsudative, mais parfois une angine à fausses membranes simulant une diphtérie ou une leucose aiguë. C'est dans tous les cas une angine tenace, ce qui n'est pas habituel pour une angine. - Les adénopathies sont quasi constantes, en particulier les adénopathies cervicales postérieures. - Une splénomégalie est fréquente et cette rate est fragile : exceptionnels cas de rupture spontanée. - En cas d'administration d'ampicilline, une éruption érythémateuse allergique s'observe souvent, contre-indiquant cet antibiotique. 2.1.2. Dignes biologiques - Signes hématologiques : à la numération formule sanguine, il existe une augmentation du nombre des éléments mononucléés, monocytes et lymphocytes, qui forment plus de 50 % de la formule blanche. Surtout, en plus des lymphocytes et des monocytes normaux, on observe dans le sang des monocytes anormaux, car de grande taille et hyperbasophiles. Ces monocytes anormaux font au moins 10 % des leucocytes. Le chiffre total des globules blancs n'est que modérément augmenté, dépassant rarement 20.000/mm3. Au début il est d'ailleurs normal. Tout cela constitue le syndrome mononucléosique. - Signes biologiques de cytolyse hépatique : une augmentation du taux des enzymes d'origine hépatique, transaminases est observée dans presque tous les cas. - Le troisième élément biologique est la présence passagère d'anticorps hétérophiles particuliers dans le sérum. Ce sont des anticorps hétérophiles, c'est-à-dire dirigés vers d'autres espèces que l'homme : anticorps anti-globules rouges de mouton, anti-globules rouges de bœuf, anti-globules rouges de cheval. Avoir de tels anticorps hétérophiles anti-mouton est une chose banale. Mais ce qui est particulier à la mononucléose infectieuse, c'est que les anticorps hétérophiles propres à cette maladie sont décelés par des réactions spéciales dont le MNI TEST, qui est une agglutination sur lame de globules rouges formolés de cheval. Ces globules rouges sont agglutinés par une goutte de sérum du malade. Ce test sur lame est très rapide, mais manque de sensibilité (80 % de sensibilité) et doit être réservé au diagnostic différentiel en urgence avec une leucémie aiguë. Ces anticorps hétérophiles ont la particularité d'être transitoires. Ces anticorps hétérophiles ne sont pas les anticorps antivirus E-B qui eux apparaissent et persistent toute la vie. Le virus persiste également dans les globules blancs, dans les lymphocytes B uniquement, et cette infection latente se traduit de temps en temps par l'excrétion du virus dans la gorge, dans la salive. C’est ainsi que le virus persiste et se répand dans la population humaine. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Elles sont rares : encéphalite, myocardite, purpura, thrombopénie et rupture spontanée de la rate. La plus importante est une lymphoprolifération B éventuellement mortelle chez les sujets immunodéprimés. Cette lymphoprolifération est dans un premier temps régressive si l’on peut corriger l’immunodépression puis elle peut évoluer pour son propre compte sur un mode malin incontrôlable (lymphome B non hodgkinien). Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Pour qu'apparaisse une mononucléose infectieuse, il faut un adulte jeune, sans anticorps antivirus E-B, soumis à une contamination interhumaine directe, comme pour tous les virus du groupe herpès. La contamination salivaire joue un rôle important, à tel point qu'on a parlé pour la mononucléose infectieuse de "maladie des fiancés" ou " du baiser ". La primo-infection de l'enfant, elle, est presque toujours inapparente. La mononucléose infectieuse est une maladie de riches. Chez les pauvres, ce que les hygiénistes appellent promiscuité entraîne une primo-infection précoce à un âge où l'expression clinique de l'infection à EBV est très réduite. D'une façon générale - mis à part le cas de la varicelle très contagieuse à laquelle peu d'enfants échappent - les infections humaines à herpesviridæ sont plus fréquentes et plus précoces parmi les "classes socio-économiques défavorisées". Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
C’est une lymphoprolifération bénigne, du moins chez l’adulte immunocompétent Le virus infecte d'abord de façon lytique les cellules épithéliales du pharynx et des glandes salivaires puisqu'on le retrouve à ce niveau à l'état infectieux. Il infecte de façon certaine les lymphocytes B mais cette infection est abortive, bien que le DNA viral soit entièrement présent sous forme d'épisome dans les lymphocytes B infectés. Cette infection abortive entraîne une prolifération polyclonale des lymphocytes B qui va elle-même induire une réponse immunologique sous forme d'une prolifération polyclonale de lymphocytes T CD8+. C'est cette dernière qui est responsable du syndrome mononucléosique. Les monocytes anormaux hyperbasophiles sont ces lymphocytes T CD8+ qui vont limiter la prolifération des lymphocytes B infectés. Les anticorps hétérophiles de la mononucléose infectieuse sont produits par les lymphocytes B infectés en phase de prolifération temporaire. Les adénopathies et le syndrome mononucléosique sont interprétés comme une réaction immunitaire cellulaire, des lymphocytes T CD8+, visant les lymphocytes B infectés par le virus. L'angine et l'hépatite seraient l'expression clinique des destructions cellulaires entraînées par cette réaction d'immunité cellulaire T. Une hyporéactivité des lymphocytes T telle qu'on en voit au cours de divers déficits immunologiques héréditaires ou acquis va favoriser une mononucléose grave qui est en fait une prolifération, sans frein, de lymphocytes B infectés. D’abord polyclonale cette lymphoprolifération B peut devenir monoclonale et alors maligne, sous forme de lymphomes. L'EBV apparaît donc comme un immunostimulant des lymphocytes B, comme un "mitogène B", et la mononucléose infectieuse est une maladie humaine liée à une stimulation cellulaire d'origine virale. On parle de stimulation des mitoses plutôt que de transformation cellulaire, ce dernier terme évoquant un processus malin étranger aux mononucléoses courantes. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Au-delà de la primo-infection, l’EBV persiste à vie dans quelques lymphocytes B (un lymphocyte sur 106) chez le sujet immunocompétent, sous la forme de quelques copies de génome circulaire (épisomes). Ces lymphocytes B s’en trouvent immortalisés et les épisomes d’EBV se dupliquent à chaque division. Cette infection latente s’accompagne de l’expression d’une partie du génome viral sous forme d’antigènes de latence dont les EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen). De temps à autre, une minorité de lymphocytes B infectés de façon latente entrent en phase d’infection lytique, par expression d’une protéine virale transactivatrice appelée ZEBRA. Il s’en suit l’expression des protéines tardives, structurales de l’EBV, dont la protéine de capside VCA (pour viral capside antigène) et les glycoprotéines d’enveloppe. Ainsi sont fabriqués et libérés quelques particules virales infectieuses. Parallèlement, les sujets sains anciennement infectés et séropositifs vis à vis de l’EBV excrètent de temps en temps du virus dans leur salive. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
2.6.1. L'isolement du virus dans la gorge ou dans les globules blancs est impraticable en virologie courante car ce virus ne se multiplie que dans les lymphocytes, lymphocytes B, et sans donner d'effet cytopathique. [L'isolement du virus se fait par un test de transformation de lymphocyte de sang de cordon ombilical en cellules lymphoblastoïdes par inoculation de lymphocytes ou de salive du patient. Les lymphocytes de sang de cordon (prélevé à la naissance) sont incapables de se maintenir, de se multiplier en culture in vitro tant qu'ils sont vierges de toute infection par le virus E-B (c'est le cas du nouveau-né "donneur" de ces lymphocytes). En revanche, sous l'effet de l'infection par le virus E-B, ces lymphocytes acquièrent la propriété de se multiplier indéfiniment sous forme de cellules lymphoblastoïdes immortelles (comme une lignée cellulaire continue de type KB). D'où le nom de test de transformation]. Il est plus facile de détecter le virus par PCR. 2.6.2. Le sérodiagnostic spécifique de l'EBV. Il est possible de titrer les anticorps antivirus E-B mais l'élévation du titre de certains d'entre eux échappe souvent aux investigations du fait que la mononucléose infectieuse débute très progressivement : ainsi les anticorps VCA (contre l'antigène de la capside virale) sont en général à leur titre maximal (au plateau) dans le premier sérum, et on ne peut donc plus observer d'élévation de titre à l'examen comparatif des 2 sérums. Cependant, il existe d'autres anticorps antivirus E-B, les anticorps EBNA (contre un antigène nucléaire) d'apparition beaucoup plus tardive. Ainsi, la présence dans le sérum d'anticorps VCA sans anticorps EBNA évoque une primo-infection récente. Ce qui est confirmé par la mise en évidence d'anticorps VCA de la classe des IgM. (Illustration II. 7) 2.6.3. Le diagnostic différentiel de la mononucléose à EBV est pour l'essentiel le syndrome mononucléosique de la primoinfection à CMV ou surtout à HIV et aussi la toxoplasmose. 2.6.4. Quant aux lymphoproliférations B des immunodéprimés, la signification de la détection du génome viral par PCR est en cours d’évaluation. La positivité dans le plasma est hautement prédictive de lymphome mais tardive, la quantification dans les leucocytes sanguins étant un nouveau marqueur plus précoce, actuellement non encore standardisé. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
3.1. Le rôle de l'EBV dans la tumeur de Burkitt n'est pas encore connu. Est-ce la cause du lymphome ou est-ce un virus "de passage" qui "profite" des cellules tumorales pour s'y multiplier ? D'autant que le lymphome de Burkitt européen contrairement au lymphome de Burkitt africain n'est pas spécifiquement associé à une infection à EBV. Le point commun à tous les lymphomes de Burkitt est une anomalie chromosomique : une translocation qui fait passer l'oncogène myc situé dans le 8ème chromosome sous contrôle des très puissants promoteurs des immunoglobulines des chromosomes 14, 2 ou 22. Donc des translocations 8:14, 8:2 ou 8:22. (Ces promoteurs sont très puissants car nous avons constamment besoin de fabriquer des immunoglobulines) On pense que cette translocation est le résultat accidentel d'une multiplication prolongée et intense des lymphocytes B sous l'influence du génome viral (ou sous l'influence du paludisme dans les lymphomes de la zone d'endémie selon une hypothèse de Burkitt lui-même, le lymphome de Burkitt reculant en Afrique là où le paludisme recule). 3.2. Le Carcinome Nasopharyngé (CNP) est la première cause de cancer chez les Chinois de la région de Canton, même quand ils ont émigré. Les cellules épithéliales malignes contiennent toutes le génome de l'EBV. On soupçonne l'intervention d'un facteur alimentaire dans la détermination de cette tumeur très particulière. Un titre d'IgA VCA est un signe prédicteur de ce cancer. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Il sert à immortaliser les lymphocytes B de sujets atteints de maladies génétiques intéressantes à explorer. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ® Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
La majorité des primo-infections à virus Epstein-Barr surviennent dans l'enfance et sont asymptomatiques. La primo-infection à EBV, quand elle survient tardivement chez l'adulte, donne dans 50% des cas une mononucléose infectieuse (MNI). Le virus infecte de manière lytique les cellules épithéliales du pharynx et des glandes salivaires. Il infecte les lymphocytes B mais de façon abortive, provoquant une prolifération polyclonale des lymphocytes B. Celle-ci induit une réponse immunologique avec prolifération polyclonale des lymphocytes T CD8+ qui est la responsable du syndrome mononucléosidique. La MNI associe des signes cliniques (fièvre, asthénie, angine et adénopathies) et des signes biologiques non spécifiques (syndrome mononucléosique, cytolyse hépatique et anticorps hétérophiles). Au cours d'une primoinfection récente, le diagnostic biologique repose sur la mise en évidence d'anticorps anti-EBV IgM et IgG VCA (viral capsid antigen) sans anticorps anti-EBNA( nuclear antigen). Le MNI test doit être réservé au diagnostic différentiel en urgence avec une leucémie aiguë car il manque de sensibilité (80 %). Les 4 principaux agents responsables de syndrome mononucléosique sont l'EBV, le CMV, l'HIV et Toxoplasma Gondii. L'EBV est associé au lymphome de Burkitt et au carcinome nasopharyngé.
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