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1. Structure
du virus Virus de l'hépatite C (VHC) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Lorsqu’on a contrôlé les dons de sang en en excluant les donneurs porteurs d’antigène HBs, on s’est aperçu qu’on ne diminuait que de moitié le nombre d’hépatites virales post-transfusionnelles. D’où la notion de " virus niA niB ". En fait en 1989 le virus de l’hépatite C qui rend compte de la plupart des hépatites niA niB post-transfusionnelles a été découvert par technique de biologie moléculaire, sans isolement préalable de la particule virale. Il est toujours impossible de cultiver ce virus et le seul modèle animal est le chimpanzé. C'est un virus à RNA, à enveloppe, de 50 nm de diamètre.
Partant du plasma d’un chimpanzé infecté, les acides nucléiques RNA en ont été purifiés pour être transcrits en DNA complémentaires. Ceux-ci ont été insérés dans le génome d’un bactériophage pour expression de l’information sous forme de protéine. Parmi les très nombreux clones ainsi produits, l’un d’eux a été reconnu comme exprimant une protéine virale, car cette protéine s’est révélée marquée par un sérum de convalescent d’hépatite niA niB . À partir de ce premier clone, utilisé comme sonde nucléique, on a pu, de proche en proche, reconstituer tout le génome. On s’est aperçu que ce génome à RNA a une organisation proche de celle des flavivirus avec 9500 nucléotides 9,5 kb, des extrémités 5’ et 3’ non codantes, et en partant de l’extrémité 5’ des gènes de capside (C), d’enveloppe (E1 et E2) et de protéines non structurales (NS1 à NS5), la protéine NS3 étant une protéase virale et la protéine NS5 étant la réplicase. Toutes ces protéines virales sont produites sous forme d'un précurseur polypeptidique unique géant, dont le clivage implique la protéase virale. La région 5’ non codante est la mieux conservée parmi les différents isolats. La variabilité génétique de ce virus est considérable. Elle est liée aux ratés de la RNA polymérase qui, comme la rétrotranscriptase du HIV, est dépourvue de mécanisme de correction des erreurs. Cela définit 6 génotypes, eux-mêmes subdivisés en sous-types (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b...) et, chez un même individu, on trouve souvent simultanément une myriade de variants d'un même sous-type définissant des quasi-espèces, les variations antigéniques portant surtout, comme c'est le cas d'une façon générale pour les virus, sur la surface virale, c'est à dire ici l'enveloppe (E1 et E2). L’analogie avec l'HIV est frappante. Comme pour l'HIV, les anticorps neutralisants dirigés contre les glycoprotéines d'enveloppe sont très peu protecteurs (cela semble dû au fait que le virus s'associe aux lipoprotéines de l'hôte). Virus de l'hépatite C (VHC) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
L'HCV est strictement humain. Le mode de contamination est principalement parentéral. Dans les pays pauvres, c'est par transfusion de sang sans dépistage des donneurs ou par utilisation d'aiguilles non stérilisées. Chez nous, c'est surtout par partage de seringue chez les utilisateurs de drogue par voie veineuse. Fait important, il existe aussi des cas sporadiques (~ 25 % à 50% des cas) que l’on ne sait pas encore expliquer. Les contacts sexuels ou la transmission materno-fœtale ( risque de 5 %) et l'allaitement interviennent peu, contrairement à ce qu’il se passe pour l’HBV ou l'HIV. On pense qu’il existe une transmission nosocomiale (fibroscopie ? soins dentaires ??). En cas de piqûre par seringue ayant servi à prélever une personne infectée (AES, accident d'exposition au sang) le risque de contamination est estimé à 3 % (30 % pour AES à l'HBV et 0,3 % pour AES à l'HIV; et 0,03% pour exposition sexuelle à l'HIV)). L'incubation déterminée dans le cas des hépatites C post-transfusionnelles est de durée très variable, de 2 semaines à 6 mois. L’HCV a la particularité, pour un virus à enveloppe, de résister au fractionnement de Cohn utilisé dans la préparation d’immunoglobulines à usage thérapeutique, dont certains lots ont été responsables d’épidémie d’hépatite C. La prévalence de l’infection dans le monde, jugée d’après la prévalence des anticorps est de 1 % dans les pays occidentaux, alors qu’elle peut approcher les 10 % en Afrique. L’élément le plus remarquable de l’hépatite C est, qu’au-delà d’une primoinfection généralement asymptomatique (90 % des cas) et sans forte élévation des transaminases, l’évolution se fait dans 70 à 80 % des cas vers la chronicité, avec chez 25 % des infectés chroniques un risque de cirrhose et de cancer primitif du foie après une incubation de 20 ans en moyenne pour la cirrhose et de 30 ans pour le cancer. Le risque d'hépatocarcinome est multiplié par 100 chez les sujets infectés chroniquement par l'HCV et atteints de cirrhose. Cette infection concerne 500 000 à 600 000 Français (et 170.000.000 Terriens) ! L’infection à HCV est sournoise et constitue donc un très grave problème de santé publique à terme. L’évolution vers la cirrhose, par fibrose, est d’autant plus à craindre que le sujet est âgé, du sexe masculin et consommateur d’alcool. Une cryoglobulinémie, phénomène immunopathologique, est une complication fréquente de l’infection à HCV. Une question non résolue : quel est le mécanisme de l'infection chronique de l'HCV ? C'est un virus à génome à RNA, comme celui de l'HIV, mais contrairement à ce dernier il n'est pas rétrotranscrit en cDNA proviral et il n'est pas intégrable dans le DNA cellulaire. L'infection chronique serait-elle due uniquement à la production incessante de mutants échappant aux anticorps et aux CTL ? C'est peu vraisemblable, mais quel autre mécanisme alors ? Virus de l'hépatite C (VHC) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Le diagnostic de l’infection repose sur la recherche des anticorps en ELISA, qui depuis les premières trousses, a gagné en sensibilité et en spécificité. Avec les premières trousses (antigène unique NS4) les anticorps se positivaient au cours du 2ème mois, délai actuellement raccourci avec les nouvelles trousses. Elles mettent en jeu des antigènes structuraux (C) et non structuraux (NS). Il est recommandé d’utiliser deux trousses différentes pour minimiser le risque de faux négatifs. On estime que le dépistage actuel des donneurs HCV séropositifs laisse passer un don contaminant sur 215 000 dons (ce taux est de 1/112 000 pour l’hépatite B et de 1/500 000 pour l’infection à HIV). En cas d’ELISA positif, un second sérum est repris en ELISA pour se mettre à l’abri de toute erreur d’étiquetage du premier sérum. Un test supplémentaire éventuellement prescrit sera la recherche directe du génome de RNA viral dans le sérum. Cela se pratique en RT-PCR. Dans un premier temps, le RNA génomique est transcrit en DNA complémentaire (cDNA) par une préparation de transcriptase inverse de rétrovirus murin puis ce DNAc est amplifié par réaction de polymérisation en chaîne (PCR). Enfin, le DNA amplifié est détecté par hybridation. Ce test a tous les avantages et inconvénients des RT-PCR : il est très spécifique et très sensible et sa positivité est un signe d’infectiosité mais la technique en est bien délicate, avec un risque de faux positifs par contamination. Une technique proche amplifie le signal : c’est la technique du bDNA (b pour branché). Elle permet la détection et même la quantification du RNA viral. Cette détection du génome viral est utile à titre diagnostic mais aussi pour décider du traitement à l’interféron et pour en suivre les effets. Récemment un test de détection d'antigénémie (détection de l'antigène de capside) a été mis au point. Il se positive avant l'apparition des anticorps, permettant de réduire la "fenêtre diagnostique", et cela à un prix bien moindre que celui de la détection du RNA génomique dans le sérum. Donc un test très intéressant. Virus de l'hépatite C (VHC) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Il a pour but, contrairement au traitement de l'infection à HIV, l'éradication du virus, mais ce but n'est actuellement atteint que dans moins de la moitié des cas. Le premier traitement dont on a disposé a été l’interféron alpha recombinant administré par injection sous cutanée à la dose de 3 millions d’UI 3 fois par semaine durant 6 ou 12 mois. Une guérison temporaire est obtenue chez 40 % des patients avec normalisation des transaminases (souvent dès le 1er mois) mais une rechute survient dans les 2/3 des cas. Les résultats du traitement sont donc décevants avec en réalité 20 à 25 % de guérison définitive. On associe actuellement à l’interféron alpha recombinant la ribavirine, analogue de nucléoside antiviral non dépourvu de risque (tératogène) et de mode d'action complexe (il agit par renforcement des effets de l'interféron, plus que par inhibition directe de la réplication virale). Les éléments de mauvais pronostic, de risque d'échec du traitement, sont au départ un titre élevé de RNA dans le sérum, un génotype 1, un âge avancé, le sexe masculin et la consommation d’alcool, même modérée. On attend beaucoup de la mise au point d'inhibiteurs de la protéase ou de la réplicase virales, mais les résultats se font attendre ! Un progrès récent dans la pratique de la chimiothérapie de l'HCV vient de la liaison de l'interféron alpha au polyéthylène glycol : le PEG-interféron a une demi-vie augmentée, de sorte qu'une injection hebdomadaire unique assure un taux plasmatique stable d'interféron et donne des résultats supérieurs à l'interféron seul en 3 injections hebdomadaires. La principale mesure de prévention est le rejet des donneurs de sang à anticorps HCV. Importance également de la lutte contre la toxicomanie et le partage de seringue. Mais la prévention des cas sporadiques d’hépatite C nous échappera tant qu’on n’en saura pas plus sur cette catégorie d’hépatites C qui représente 25 à 50 % des cas. Les espoirs reposent en une vaccination, qui n'est pas pour demain. La cirrhose par HCV est une indication à la greffe de foie (C'en est actuellement une des plus fréquentes indications) mais malheureusement l'infection récidive après 100% des greffes. Virus de l'hépatite C (VHC) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
C'est un flavivirus, virus à RNA et enveloppe. 170 millions de sujets infectés dans le monde dont 600 000 en France. La structure du génome et de la particule virale. Les modalités évolutives de l'infection (chronique dans 80 % des cas). Les marqueurs de l'infection et les modalités du diagnostic. La transmission du virus, ses inconnues, sa prévention. Le principe du traitement. |
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