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1. Structure
du virus Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Il est très différent du virus de l’hépatite A, tant pour sa structure que par son pouvoir pathogène. Il expose au risque d’hépatite fulminante, d’hépatite chronique active, de cirrhose et de cancer primitif du foie.
Il est classé parmi les hepadnaviridæ en raison de son tropisme hépatique et de la nature ADN de son génome. Celui-ci est un DNA circulaire, bicaténaire sur les 3/4 de sa circonférence, de petite taille (1,6 millions de Dalton = 3200 paires de base = le plus petit génome viral humain à ADN), associé à une DNA polymérase DNA-dépendante. La capside ou core qui contient le génome est faite d’antigène Hbc (c pour capside) et d’antigène HBe ; elle a 27 nm de diamètre, elle est entourée d’une enveloppe non membranaire formée de lipides cellulaires et de protéine virale appelée antigène HBs (s pour surface). En cas d’infection les synthèses virales produisent un excès d’antigènes HBs qui s’auto-assemblent en tubules et sphérules de 22 nm de diamètre et dépourvus de génome viral. Le virus infectant est comme toujours la particule virale complète, appelé particule de Dane, de 42 nm de diamètre, où la nucléocapside est entourée d’antigène HBs. Les particules de Dane sont très minoritaires par rapport aux sphérules et tubules d’antigènes HBs en excès (108 versus 1013 particules/ml de sérum). N’ayant pas d’enveloppe membranaire au sens d’un péplos, le virus est résistant (il résiste à l’éther, à une température de 56° C, pendant 30 minutes). On ne sait pas cultiver l’HBV mais on a réussi à transformer des cellules par le gène de l’antigène HBs. Pour pallier la petitesse du génome, les protéines virales sont codées dans des cadres de lecture partiellement chevauchants. Ce sont le gène S pour l’antigène HBs (subdivisé en préS1 préS2 et S), le gène C pour l’antigène HBc (subdivisé en préC et C) et pour l’antigène HBc, le gène P pour la DNA polymérase virale et le gène X pour une protéine transactivatrice. Donc 4 gènes au total. L’antigène HBs comporte un déterminant constamment présent, a, auquel s’ajoute des déterminants spécifiques de sous-types diversement associés : adw adr ayw ayr pour les plus fréquents. L’antigène HBs est le principal marqueur sérique d’infection. Il est présent dans le cytoplasme des hépatocytes. L’antigène HBc associé à la capside ou core, présent dans le noyau, n’apparaît pas libre dans le sérum malgré sa présence dans les particules de Dane. C’est l’antigène HBe, le produit de sécrétion, tronqué, de l’antigène Hbc qui apparaît dans le sérum, sa présence dans le sérum témoignant d’une infection active. Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
On a avancé que l’attachement du virus sur la cellule-cible (les hépatocytes) se faisait par interaction entre l’antigène préS1 côté virus et par l’albumine humaine polymérisé côté hépatocyte. La réplication du virus passe par un ARN prégénomique encapsidé qui est ensuite transcrit en DNA génomique par la DNA polymérase virale, douée ainsi d’une activité transcriptase inverse. On en rapproche la sensibilité de l’infection au traitement par la 3TC qui a d’abord été connu pour son activité anti-HIV (Revoir illustration I.17). Le principal site de multiplication de l’HBV est constitué par le foie et ses hépatocytes. Il est possible que les lymphocytes constituent un réservoir accessoire extrahépatique expliquant la recolonisation par l’HBV du foie greffé pour hépatite fulminante. Dans l’hépatolyse on invoque à côté d’un effet lytique direct possible du virus, le rôle de la réponse immunitaire et en particulier des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques du virus. L’hépatite aiguë et en particulier l’hépatite fulminante seraient une pathologie autoimmune. Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
3.1. Transmission sanguine Le principal vecteur du virus est le sang d’où ce qu’on appelle une contamination parentérale, c’est-à-dire par transfusion de sang, par injection ou piqûre accidentelle avec du matériel mal stérilisé. Le virus HB est très répandu chez les drogués par voie veineuse partageant leurs seringues, contamination également par acupuncture, rasage, tatouage. Les soins dentaires sont source de contamination dans le sens dentiste Õ patient ou patient Õ dentiste. Avec ce virus résistant et à titre élevé dans le sang, une effraction cutanée ou muqueuse même minime peut être à l’origine d’une contamination s’il y a mise en contact de cette plaie minime avec du sang contenant le virus. Une piqûre d’un personnel avec une aiguille ayant servi pour un malade infecté expose à un risque d’infection du personnel non vacciné d’environ 30 % (c’est un risque de 3% pour le virus de l’hépatite C et de 0,3% pour l’HIV). Le virus HB se transmet par voie buccale par exemple dans les laboratoires où l’on a longtemps aspiré à la pipette les échantillons de sang ou de sérum dont certains, on le sait, sont contaminants. 3.2. Autres modes de transmission D’autre part le virus est présent en petite quantité dans toute sorte de liquides biologiques : salive, urines, selles, sécrétions génitales. Donc les rapports sexuels mais aussi la simple cohabitation avec des personnes infectées, des porteurs chroniques, sont sources de contamination. L’infection à HBV fait partie des MST (favorisée par les rapports sexuels précoces et à nombreux partenaires) mais elle est aussi transmise "sous le toit" contrairement à l’HIV. De fait, c’est dans les régions pauvres d’Asie et d’Afrique ou d’Asie où l’on ignore les transfusions et les injections médicamenteuses que s’observent les taux les plus élevés de portage chronique : jusqu’à 20 % de la population a du virus HB dans le sang. La transmission se fait ici, pour l’essentiel, à la naissance. 3.3. Transmission materno-foetal La transmission mère-enfant est très importante par sa fréquence et sa gravité à long terme. Les femmes enceintes porteuses chroniques asymptomatiques de l’antigène HBs peuvent transmettre le virus à leur enfant. La fréquence de cette transmission est moindre dans les pays occidentaux qu’en Extrême Orient. Elle est accrue par la présence de l’antigène HBe dans le sérum (risque de 90 % en cas d’HBe+ et 5 à 20 % en cas d’HBe-). La transmission du virus à l’enfant est exceptionnelle en cas d’hépatite B aiguë de la mère au début de grossesse. En revanche l’enfant court un risque d’infection dans 50 % des cas d’hépatite B aiguë maternelle durant le troisième trimestre de la grossesse. La contamination n’est pas intra-utérine, mais pernatale (à JÆ ) et postnatale --> efficacité de la sérovaccination du nouveau-né, à condition d'être commencée dans les 12 premières heures de vie. La majorité des enfants infectés sont anictériques, sans signes d’hépatite aiguë et l’hépatite B fulminante est exceptionnelle. Cependant, ils restent porteurs chroniques, ce qui est très grave à terme, puisqu’ils auront toute la vie pour faire les complications tardives redoutables que sont l’hépatite chronique active, la cirrhose et le cancer primitif du foie : pour un nouveau-né infecté ce risque de complications tardives redoutables est de 40 % après 30 ou 40 ans de vie. C’est par cette transmission mère-enfant qu’on a l’endémie de portage chronique propre au Tiers-Monde, 350 millions de porteurs chroniques. Il faut bien retenir que le sang est le vecteur principal mais non exclusif du virus HB et qu’il existe des professions à risque : le personnel de laboratoire et le personnel soignant, les services les plus dangereux étant de loin les centres d’hémodialyse chronique et les laboratoires qui leur sont attachés. Jusqu’à la vaccination il y avait dans les centres d’hémodialyse une situation endémique, avec de nombreux patients porteurs chroniques ; le personnel soignant y était exposé à un risque d’hépatite B de 10 à 20 fois supérieur à celui encouru par le personnel soignant dans son ensemble. Dentiste est également une profession exposée, mais le risque concerne aussi les patients de dentistes infectés par le VHB. Cette situation s’est transformée depuis la vaccination systématique des sujets exposés ou entrant dans une profession exposée. Il importe en effet de vacciner avant exposition au risque tous les étudiants en médecine, en soins dentaires, en soins infirmiers, en techniques d’analyses biologiques médicales. Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
4.1. Antigène HBs Alors que l’incubation est en moyenne de 3 mois (2 semaines à 6 mois), l’antigène HBs apparaît dans le sang un mois en moyenne après le contage, donc avant l’augmentation des transaminases ALAT et l’ictère. Il persiste environ deux mois et c’est au cours de la convalescence qu’il disparaît dans les formes habituelles qui guérissent (9 formes ictériques sur 10), mais il persiste chez les porteurs chroniques (1 forme ictérique sur 10). On définit le portage chronique par la persistance de l’antigène HBs au-delà de 6 mois. 4.2. Antigène HBc L’antigène HBc est masqué par l’antigène HBs et n’est pas détecté par les tests usuels. 4.3. Anticorps Les anticorps apparaissent après les antigènes. Ce sont d’abord les anti-HBc. Les IgM HBc, fugaces, signent l’infection aiguë, tandis que les IgG HBc sont très durables, probablement tout la vie. Les anti-HBs apparaissent les derniers, durant la convalescence, mais ils persistent des années voire toute la vie. C’est un signe de guérison. Ce sont des anticorps neutralisants. Ils manquent chez les porteurs chroniques. Entre la disparition de l’antigène HBs et l’apparition des anticorps HBs il peut y avoir une fenêtre où le diagnostic d’infection récente ne peut être porté que sur la présence des anticorps HBc IgM ou du DNA viral sérique. 4.4. Antigène HBe Quant à l’antigène HBe, il a une signification pronostique. Il apparaît en phase aiguë. Sa disparition est de bon pronostic, comme l’apparition des anticorps correspondants. Ainsi chez les porteurs chroniques, ceux qui ont l’anticorps HBe sont moins contagieux. Le système e/anti-e est donc un indicateur d’évolutivité et d’infectiosité. Il en va de même du DNA sérique de l’HBV. 4.5. Evolution et pronostic (Illustration XI. 6). Le portage chronique qui est une infection chronique apparaît chez 10 % des sujets ayant fait une hépatite aiguë clinique. Le nombre de porteur chronique varie selon les pays de 20 % à 0,1 % (en Europe 0,1 %). La dernière estimation de l'Institut nationale de veille sanitaire (InVS) pour la France est de 100 000 à 150 000 porteurs d'ag HBs et 1000 morts pan an. Dans 1/3 des cas, ce portage chronique se fait sans aucune lésion hépatique. Les sujets sont des porteurs "sains" dont le sang peut être infectant. Dans 1/3 des cas, ce portage chronique s’accompagne de lésions histologiques stables et sans gravité, réalisant l’hépatite chronique persistante (HCP). Dans 1/3 des cas, on a des lésions évolutives = menant à la mort soit par [hépatite chronique active (HCA)], soit par cirrhose, soit par cancer primitif du foie (CPF). L'évolution de la cirrhose se fait vers le cancer du foie dans 30 à 50 % des cas après 10 ans d'évolution En phase aiguë, la complication à redouter est l’hépatite fulminante, mortelle spontanément dans 90% des cas et indication à la greffe de foie en urgence. On connaît deux éléments conditionnant le pronostic : 1) l’âge : plus le sujet est jeune, plus l’infection est bénigne à court terme, mais plus le risque de chronicité est élevé : le nouveau-né développe presque toujours un portage chronique. Le risque de passage à la chronicité est de 90 % pour le nouveau-né, de 25% pour l’enfant d’âge préscolaire, de 5% pour l’adulte. 2) la dose de virus reçue intervient : avant le dépistage de l’ag Hbs chez les donneurs de sang les hépatites aiguës post-transfusionnelles à virus HB étaient les plus graves et tuaient dans 10 % des cas. Le risque d’hépatite fulminante est actuellement estimé à £ 1%. 4.6. Diagnostic au laboratoire Le diagnostic au laboratoire repose en pratique courante par la mise en évidence dans le sang des marqueurs du virus de l’hépatite B, principalement de l’antigène HBs. Les techniques de détection sont variées. Actuellement la plus utilisée est l’ELISA. En pratique devant un ictère par hépatite (transaminases ALAT augmentées), on demande une recherche dans le sérum d’antigène HBs, d’IgM HBc et d’IgM HAV, en ELISA. La présence d’IgM HAV signe l’hépatite A actuelle. La présence d’antigène HBs signe l’infection à VHB mais celle-ci ne peut être considérée à coup sûr comme actuelle que si les IgM HBc sont également présentes. La présence d’antigène HBs sans IgM HBc évoque soit une hépatite aiguë vue à son tout début, soit un portage chronique, qui serait associé ici à un ictère par hépatite d’autre étiologie (hépatite A, hépatite C, hépatite à CMV, à virus E.B., hépatite toxique). Une hépatite aiguë B peut être vue juste après la disparition de l’antigène HBs et avant l’apparition de l’anticorps HBs, c’est à dire dans la fenêtre. On fait alors le diagnostic d’infection récente à virus HB par la détection des IgM HBc. Le portage chronique est défini par la détection d’antigène HBs dans le sérum 2 fois à 6 mois d’intervalle. Il n’y a en général pas d’anticorps HBs quand l’antigène est présent. Il est important d’apprécier l’intensité de la multiplication virale qui est parallèle à l’évolutivité de la maladie et à la contagiosité du sujet. Une façon de faire consiste à déterminer l’état du sujet dans le système HBe. La présence d’antigène HBe sans anticorps HBe est (à l’exception près des virus mutants HBe négatifs) signe d’infectiosité importante. La présence d’anticorps HBe sans antigène HBe est signe d’infection réduite, contrôlée. L’ADN viral dans le sérum recherché par hybridation moléculaire ou par amplification génomique (PCR), est le meilleur marqueur d’infectiosité. Il a l’intérêt de déceler une minorité de porteurs chroniques sans antigène HBs sérique. Pour rechercher si un sujet est protégé la démarche la plus logique consiste à rechercher l’anticorps HBc (c’est le test le plus sensible). Si la recherche est négative, on conclut que le sujet n’a jamais rencontré le VHB, qu’il est réceptif et donc qu’il est candidat à la vaccination. Si elle est positive, on recherche antigène et anticorps HBs : un sujet antigène HBs négatif et anticorps HBs positif est un sujet guéri d’une ancienne infection à VHB et protégé : un sujet antigène positif HBs et anticorps HBs négatif est probablement un porteur chronique dont on précise l’infectiosité par étude du système HBe et du DNA viral. Il faut savoir qu’il est totalement inutile d’étudier le système HBe chez un sujet antigène HBs négatif. Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
5.1 Traitement curatif Dans les formes évolutives par hépatite chronique des résultats partiels sont obtenus par traitement à l’Interféron alpha recombinant. C’est un traitement lourd, à la dose de 4,5 millions d’unités internationales intramusculaires ou sous cutanées, 3 fois par semaine durant 6 mois. Les effets secondaires sont notables, en particulier syndrome pseudogrippal et plus rarement état dépressif potentiellement dangereux (suicide) ou un dysfonctionnement thyroïdien. Les résultats sont inconstants. La 3TC a donné des résultats encourageants, avec peu d'effets secondaires mais l'émergence de mutants résistants (Revoir schéma X. 9). D'autres analogues nucléosidiques sont en cours d'évaluation et une multithérapie est envisagée, comme pour le HIV. Le traitement de l’hépatite fulminante est la transplantation de foie en urgence. 5.2. Prévention - On écarte systématiquement les candidats donneurs de sang porteurs d’antigène HBs et même d’anticorps HBc dans le sang, par dépistage systématique. Même chose pour les dons d'organe, de moelle, de sperme. - Il existe des globulines spéciales à titre élevé d’anticorps HBs préparées à partir de donneurs sélectionnés. Elles ont deux indications : 1) Une indication d’urgence en cas de contamination précise d’un sujet non vacciné à partir de produit sanguin provenant de sujet infecté. Qu’il s’agisse de piqûre avec du matériel souillé de sang, d’ingestion ou même de projection dans l’œil ou sur le visage. Il y a urgence à injecter ces globulines spéciales qu’on se procure au Centre de Transfusion le plus proche. Simultanément, on commence une vaccination. 2) La protection de la greffe de foie pour hépatite B fulminante. Ces globulines sont en revanche contre-indiquées au cours des hépatites aiguës car dans les formes graves on a pu observer des complexes ag-ac dans le sang, les parois vasculaires, les glomérules. Un excès d’anticorps HBs semble dangereux. - Une troisième série de mesures préventives concerne la façon de travailler du personnel à risque. Ce sont des mesures évidentes qui, en pratique sont trop souvent négligées. - Il ne faut pas pipeter à la bouche les produits pathologiques, mais adapter une poire sur la pipette comme on l’a fait en T.P. de Bactériologie-Virologie. - Lutte contre les MST : éducation sexuelle, fidélité, usage de préservatifs. - Lutte contre la drogue, avec fournitures de seringues individuelles - Le vaccin contre l’hépatite B est une acquisition remarquable Le gène de l’antigène HBs ayant été cloné dans une levure, c’est sur un vaccin de génie génétique à base d’antigène HBs recombinant que repose désormais la vaccination. L’efficacité du vaccin et son innocuité sont certaines. Le risque de sclérose en plaque (SEP) n’est qu’une rumeur sans fondement : l’association n’est pas statistiquement supérieure au hasard (même situation pour la mort subite du nourrisson et le vaccin anticoqueluche, l'autisme et le ROR, la maladie de Crohn et le ROR). Ne plus vacciner contre l'hépatite B par crainte de SEP comme le conseillent parfois certains médecins est une erreur propre à la France (Illustration X. 10). Le vaccin se donne en 3 injections à 1 mois d’intervalle avec rappel 1 an plus tard. Il existe aussi un protocole avec 2 injections à un mois d’intervalle, protocole recommandé actuellement, puis rappel à 6 mois. Il donne des anticorps HBs (qui sont neutralisants, protecteurs) mais sans anticorps HBc. La vaccination est à faire sans recherche préalable de l’immunité. Il y a quelques années, on croyait une telle recherche nécessaire pour deux raisons : éviter de vacciner un sujet déjà infecté voir porteur chronique d’antigène HBs par crainte de déclencher des phénomènes d’immunopathologie et éviter de gaspiller le vaccin en l’utilisant pour des sujets qui n’en n’auraient pas besoin. En fait la crainte d’immunopathologie s’efface d’après les données de l’expérience et les études coût bénéfices montrent que le dépistage préalable de l’immunité n’est rentable que pour des populations où 25 % au moins des sujets ont un marqueur HB. Actuellement, le pourcentage est de 14 dans le personnel hospitalier et de 7 dans la population générale. Enfin toute recherche d’immunité préalable à la vaccination ne fait qu’alourdir la procédure et retarder d’autant la vaccination. Une politique de prévention efficace repose sur un minimum d'étapes :"le lion ne bondit qu'une fois". La vaccination contre l’hépatite B est impérative pour les sujets des groupes à risques : étudiants des métiers de la santé, drogués par voie intraveineuse, partenaires sexuels et proches d’un sujet infecté aigu ou chronique, sujets à partenaires sexuels multiples, coopérants partant en zone d’endémie et bien sûr nouveau-nés de mère dépistée porteuse d’antigène HBs. Comme la contamination de l’enfant se fait essentiellement à la naissance et dans les semaines qui suivent, les mesures visant à prévenir l’infection de l’enfant consistent à lui injecter des immunoglobulines spéciales à titre élevé d’anticorps HBs dès la naissance si la mère a eu une hépatite B en fin de grossesse ou si elle est porteuse chronique d’antigène HBs. On débute simultanément une vaccination. Dans notre pays, le dépistage de l’antigène HBs est devenu obligatoire en cours de grossesse, pour à la naissance instituer en urgence, dans les 12 heures, la sérovaccination de l’enfant. La vaccination élargie. Pour tenter d’éradiquer l’infection à HBV à l'échelle mondiale une campagne vient d’être lancée pour une vaccination systématique aux deux périodes critiques de la vie : la vaccination des nouveau-nés ou des nourrissons à 2, à 3 et à 4 mois (+ DT Coq Polio et Haemophilus influenzae b) et la vaccination des préadolescents (11-13 ans) avant l’âge des premiers rapports sexuels (en même temps que le 3ème rappel DT Coq Polio et un éventuel rattrapage ROR). Cf. calendrier des vaccinations en fin de polycopié. Un vaccin très original est à l'essai : des souris nourries de pommes de terre transgéniques pour le gène S produisent de anticorps anti-HBs ! Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Il existe une association indiscutable entre le cancer primitif du foie qui sévit particulièrement en Asie et en Afrique et l’infection à HBV. La relation de cause de cause à effet ne fait plus aucun doute. On sait que le DNA de l'HBV peut être intégré dans les hépatocytes. Par ailleurs, la cirrhose en soi est un processus cancérigène par la multiplication cellulaire anarchique dans les nodules de régénération hépatique. Le risque de cancer primitif du foie (hépatocarcinome), d’après une étude réalisée à Taïwan est multiplié par 200 en cas d’infection chronique par HBV. Chez les sujets infectés à la naissance, le risque à long terme d'hépatocarcinome est de 50% pour les hommes et de 20% pour les femmes. D’où l’intérêt des vastes campagnes de vaccination à grande échelle contre l’hépatite B en pays d’endémie. C'est le succès de la vaccination en matière de prévention de l'hépatocarcinome qui a permis de démontrer pour la première fois chez l’homme une relation de cause à effet entre un processus cancéreux et une infection virale. Le vaccin contre l'hépatite B est le premier et pour l'instant le seul vaccin anti-cancéreux efficace. Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
Le passage par une rétrotranscription pour la réplication de l'HBV, avec une DNApolymérase ne corrigeant pas ses erreurs, prête à 3 catégories de mutations : 7.1. Mutations de résistance à la 3TC, sous traitement prolongé à la 3TC, portant sur le gène P de la DNApolymérase. 7.2. Mutations d'échappement à la sérothérapie par immunoglobulines riches en ac HBs et en même temps d'échappement à la vaccination (faite d'ag HBs). Cela consiste en mutations au niveau du gène S, apparaissant lors de traitement préventif de la transmission mère-enfant ou des campagnes de vaccination de masse. Elles n'ont pas jusqu'à présent conduit à modifier la stratégie de ces mesures préventives mais c'est quand même une invitation à la vigilance. 7.3. Mutants "précore" ou pré-C, au niveau du gène C, rendus incapables de synthétiser l'ag HBe. Les malades sont devenus ag HBe négatifs mais ce n'est pas chez eux un signe de contrôle, de rémission de l'infection virale comme ce serait le cas pour des malades infectés par le virus classique: ils continuent au contraire à répliquer activement ce virus à mutation préC, avec une abondance de DNA viral dans le sérum, et une évolution possible vers l'hépatite fulminante ou vers une hépatite chronique sévère, répondant mal à l'interféron. Virus de l'hépatite B (VHB) ®Medespace/France-Virus 2001 - Reproduction interdite
C'est un hepadnavius. 350 millions de sujets infectés dans le monde. La structure du génome et de la particule virale. Sa réplication par une phase de transcription inverse. Les modalités évolutives de l'infection aux différents âges. Les différents marqueurs de l'infection et leur évolution dans l'infection aiguë et dans l'infection chronique. La transmission du virus et sa prévention. Le principe du traitement. La vaccination, principe, modalité, innocuité, efficacité : 1er vaccin anticancéreux. |
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